Genetische ziekten zijn ziekten die worden veroorzaakt door fouten in het DNA. Wanneer fouten slechts één gen beïnvloeden, worden deze ziekten monogenetische ziekten genoemd. De ziekte van Pompe en het syndroom van Hunter zijn monogenetische ziekten. Bij de ziekte van Pompe zitten er fouten in het GAA-gen. Bij het syndroom van Hunter zitten de fouten in het IDS-gen. Monogene ziekten kunnen in principe met gentherapie worden behandeld.
Over ziekten
Een aandoening wordt gezien als "zeldzaam" wanneer minder dan vijf op de 10.000 personen de aandoening hebben, dus grofweg één op de 2.000 mensen. Dat is in ieder geval het getal dat de Europese Unie hanteert. Zeldzame ziektes zijn chronisch en progressief, dat wil zeggen: het gaat steeds slechter met de patiënt. Zonder behandeling leidt dit doorgaans tot vroegtijdig overlijden.
Er zullen steeds meer zeldzame ziektes komen. Niet alleen omdat er nog steeds nieuwe ziekten worden ontdekt, maar ook doordat er bij bekende ziektes steeds meer onderscheid kan worden gemaakt tussen verschillende varianten, waarbij elke variant weer een eigen (sub)ziekte wordt. Er zijn nu al ruim 7.000 zeldzame ziektes. Bij elkaar opgeteld heeft 5 tot 7% van de Nederlandse bevolking een zeldzame ziekte of gaat deze krijgen. Dat is heel veel. De patiënten en de behandeling van de ziektes dreigen buiten de boot te vallen als we het roer niet omgooien.
Ongeveer driekwart van de zeldzame ziekten heeft een genetische oorsprong of component, net als de ziekte van Pompe en het Syndroom van Hunter. De ziekte van Pompe komt voor bij één op de 40.000 levendgeborenen in Europa. Het Syndroom van Hunter komt in Europa bij één op de 240.000 mensen voor.
LentiCure richt zich op zeldzame monogenetische aandoeningen en, vooralsnog, specifiek op de groep lysosomale stapelingsziekten. Bij lysosomale stapelingsziekten functioneert het lysosoom niet goed door een ontbrekend of defect speciaal eiwit, een enzym. Een lysosoom is als een afvalverwerkings- en recyclingcentrum binnen een cel. Net zoals een stad afvalverwerkingsfabrieken heeft die afval afbreken en nuttige materialen recyclen, helpen lysosomen bij het opruimen en recyclen van afval in een cel. De speciale eiwitten in het lysosoom, de enzymen, breken het cellulaire afval af. Wanneer een enzym ontbreekt, functioneert het lysosoom niet goed: afvalstoffen hopen zich op in de cel en kunnen schade veroorzaken aan verschillende organen in het menselijk lichaam. Dit is wat er gebeurt bij lysosomale stapelingsziekten.
Bij de ziekte van Pompe werkt het lysosomale enzym GAA niet goed. Hierdoor wordt glycogeen (een groot suikermolecuul) niet goed afgebroken en hoopt het zich op in organen en weefsels. Het belangrijkste weefsel waar deze ophoping plaatsvindt, is spierweefsel. In de ernstigste vorm van de ziekte worden ook het hart en de hersenen aangetast.
Bij het Hunter-syndroom werkt het lysosomale enzym IDS niet naar behoren. Hierdoor kunnen glycosaminoglycanen (grote suikermoleculen) niet worden afgebroken en hopen ze zich op in het lichaam van de patiënt. De belangrijkste weefsels die worden aangetast door een verstoorde IDS zijn de lever, milt, kraakbeen en botten. In de ernstigste vorm van de ziekte worden ook de hersenen aangetast.
Het is een progressieve, erfelijke ziekte, waarbij er een foutje zit in het DNA en dan specifiek in het zogenaamde GAA gen. Dat foutje in dit specifieke gen veroorzaakt een afwijking in een enzym, genaamd Acid Alpha-Glucosidase, wat ook wordt afgekort tot GAA. Dit enzym is belangrijk voor de afval- en recyclingfabriek van de cel. Normaal gesproken is het GAA enzym betrokken bij het afbreken van zogenaamd glycogeen (een groot suikermolecuul) tot kleiner suikers, die vervolgens terug gegeven worden aan een cel. Maar als dat enzym ontbreekt of slecht werkt, dan stapelen de koolhydraten zich op. Daarom wordt het ook wel een ‘stapelingsziekte’ genoemd. Dat ophopen van koolhydraten heeft effect in alle cellen en weefsels van je lichaam, maar vooral in je spieren. Die worden heel slap en daardoor kan de patiënt zichzelf steeds minder goed bewegen, en kan de patiënt op termijn ook steeds minder goed ademen.
In de meest ernstige vorm - infantiele vorm genoemd - overlijden patiënten binnen een jaar als ze niet worden behandeld, vanwege vergroting van de hartspier. Na behandeling met de huidige methoden wordt de hartspier gecorrigeerd en worden andere spieren van deze patiënten sterker. Maar na enkele jaren van behandeling worden de spieren weer zwakker. Zelfs als ze behandeld worden, worden de hersenen bij deze kinderen aangetast en verliezen ze na verloop van tijd het denkvermogen.
Er zijn ook iets mildere vormen en dan belanden patiënten vaak in een rolstoel en zijn ze afhankelijk van een beademingsapparaat voor het ademen. Bij deze patiënten worden het hart en de hersenen niet aangetast.
De huidige behandeling met enzymvervangingstherapie heeft voor veel patiënten een groot effect: bij een deel van de patiënten is de achteruitgang (nagenoeg) gestopt, bij andere patiënten wordt het verloop van de ziekte fors vertraagd. Echter, de hersenen worden niet bereikt met enzymvervangingstherapie.
De eerste onderzoeksresultaten van de gentherapie die LentiCure aan het ontwikkelen is, lijken te laten zien dat hiermee de hersenen wel worden bereikt. Maar er is nog meer onderzoek nodig om dat echt aan te kunnen tonen.
Voor meer informatie over de ziekte en de enzymvervangingstherapie die momenteel beschikbaar is, zie bijvoorbeeld:
Ziekte van Pompe - Aandoening - Erasmus MC Sophia
Het syndroom van Hunter wordt ook vaak MPS-2 genoemd: Mucopoly-sacharidose type 2. Net als de ziekte van Pompe is ook het syndroom van Hunter een progressieve, erfelijke ziekte, waarbij er een foutje zit in het DNA, maar dan specifiek in het zogenaamde IDS gen. Dat foutje in dit specifieke gen veroorzaakt een afwijking in een enzym, genaamd Iduronate 2-sulfatase, wat ook wordt afgekort tot IDS. Ook dit enzym is belangrijk voor de afval- en recyclingfabriek van de cel. Normaal gesproken is het IDS enzym betrokken bij het afbreken van mucopolysacchariden (een groot suikermolcuul) tot kleinere suikers, die vervolgens terug gegeven worden aan een cel. Maar als dat enzym ontbreekt of slecht werkt, dan stapelen de koolhydraten zich op. Daarom wordt het ook wel een ‘stapelingsziekte’ genoemd. Dat ophopen van koolhydraten heeft effect in alle cellen en weefsels van het lichaam.
Jongens en mannen kunnen door deze afwijking aangedaan raken, omdat het IDS gen in het X chromosoom zit. Meisjes en vrouwen kunnen wel dragers zijn, wat inhoudt dat ze één kopie van het afwijkende gen hebben, maar zij raken meestal niet aangedaan en laten daardoor meestal ook geen verschijnselen zien.
Er zijn twee types van het syndroom van Hunter: de ernstige en de milde vorm.
In de ernstige vorm beginnen de symtomen als het patiëntje nog een baby of dreumes is: meestal al voordat het kindje 2 wordt. Zestig procent van de patiënten met het Hunter-syndroom ontwikkelt de ernstige vorm. In deze ernstige vorm zijn de symptomen veel opvallender dan in de milde vorm en verslechtert het kind ook sneller. Bij kinderen met de ernstige vorm worden de hersenen aangetast. Kinderen met het syndroom van Hunter kunnen vaardigheden verliezen die ze eerder al wel hadden, zoals lopen of praten. Ook ontstaan er vaak problemen met denken en met het gedrag en slaap. Deze kinderen hebben opvallende gelaatskenmerken: een brede neus, dikke lippen en een grote tong. Andere symptomen zijn ademhalings- en hartproblemen, en verlies van gehoor. De lever van de patiënten raakt ook vergroot. Met de huidig beschikbare behandelmethode (enzym-vervangingstherapie; zie link hieronder voor meer informatie) wordt het kind met deze ernstige vorm meestal 10 tot 20 jaar oud.
In de mildere vorm kunnen kinderen zich in eerste instantie normaal ontwikkelen, waarbij de eerste symptomen zich pas na het 4e levensjaar laten zien. Bij patiënten met de mildere vorm van het Hunter-syndroom is de hersenen niet aangetast. De symptomen zoals hierboven genoemd ontwikkelen zich langzamer en iets of duidelijk minder ernstig, afhankelijk van de patiënt en het symptoom.
Omdat met de huidige behandeling, enzymvervangingstherapie, de hersenen niet worden bereikt, treedt er kinderdementie op. Ook dit is progressief, dus wordt erger naarmate het kind ouder wordt.
De eerste onderzoeksresultaten van de gentherapie die LentiCure aan het ontwikkelen is, lijken te laten zien dat hiermee de hersenen wel worden bereikt. Maar er is nog meer onderzoek nodig om dat echt aan te kunnen tonen.
Voor meer informatie over de ziekte en de enzymvervangingstherapie die momenteel beschikbaar is, zie bijvoorbeeld:
https://www.hersenstichting.nl/hersenaandoeningen/syndroom-van-hunter/
Gentherapie
Bij gentherapie krijgt de patiënt gezond DNA toegediend om de fout in zijn DNA te compenseren. Dit gezonde DNA is een correcte kopie van het aangetaste gen. LentiCure richt zich op de behandeling van monogenetische ziekten met gentherapie.
Gezond DNA kan op verschillende manieren worden toegediend:
- In vivo: De gezonde versie van het gen wordt rechtstreeks aan de patiënt toegediend, bijvoorbeeld via een injectie met het gezonde gen in de lever.
- Ex vivo: Cellen worden uit het lichaam van de patiënt gehaald en in het laboratorium voorzien van een gezonde kopie van het gen. De gecorrigeerde cellen worden vervolgens teruggeplaatst bij de patiënt. Een voorbeeld hiervan is de modificatie van hematopoëtische stamcellen buiten het lichaam van de patiënt.
Bij gentherapie is het belangrijk dat het gezonde DNA de juiste cellen bereikt. Hiervoor kunnen vectoren worden gebruikt. Vectoren zijn de dragers die het gezonde DNA op de juiste plaats afleveren. Er bestaan verschillende soorten vectoren, zoals geïnactiveerde virussen (zogenaamde virale vectoren), polymeren, liposomen en peptiden.
Een specifiek type virale vectoren zijn lentivirale vectoren. Lentivirale vectoren zijn afgeleid van lentivirussen die gemodificeerd en veilig gemaakt zijn om een gezonde kopie van een gen af te leveren. LentiCure gebruikt lentivirale vectoren om een gezonde kopie van een gen ex vivo af te leveren. Deze therapie werkt als volgt:
- Artsen verzamelen hematopoëtische stamcellen uit het beenmerg van de patiënt.
- In een speciale cleanroom wordt de lentivirale vector toegevoegd aan de stamcellen van de patiënt. Deze vector levert het gezonde gen aan de stamcellen.
- De patiënt krijgt een behandeling om ruimte te maken in het beenmerg voor de gemodificeerde stamcellen.
- De patiënt krijgt zijn eigen gemodificeerde stamcellen terug, toegediend in de bloedbaan.
- De stamcellen reizen naar het beenmerg, waar ze blijven en allerlei soorten bloedcellen produceren.
- De nieuw gevormde bloedcellen bevatten het gezonde gen en kunnen naar verschillende delen van het lichaam reizen.
Zodra de gecorrigeerde cellen bij de patiënt worden teruggeplaatst, nestelen ze zich in het beenmerg, waar ze het ontbrekende enzym beginnen te produceren en uit te scheiden. Deze cellen zullen zich ook differentiëren tot de verschillende soorten bloedcellen, die via het bloed naar verschillende delen van het lichaam kunnen reizen, waar ze het ontbrekende enzym kunnen uitscheiden. Dit enzym kan vervolgens worden opgenomen door de naburige cellen en de moleculen afbreken die zich in die cellen hebben opgehoopt – suikers in het geval van Pompe en Hunter – waardoor wordt voorkomen dat deze moleculen schade aan de organen en weefsels veroorzaken. Een bijzondere eigenschap van onze technologie is dat de gemodificeerde cellen ook de hersenen bereiken en daar de ziekte kunnen stoppen; dit is over het algemeen niet het geval bij andere vormen van gentherapie.
Deze therapie belooft een oplossing op lange termijn, mogelijk zelfs levenslang. Dit moet echter eerst in een klinische studie worden bewezen. Dit in tegenstelling tot enzymvervangingstherapieën die levenslange infusen vereisen. Deze veelbelovende nieuwe aanpak is met succes toegepast bij andere ziekten, zoals metachromatische leukodystrofie (MLD). LentiCure wil deze aanpak toepassen op Pompe, Hunter en andere lysosomale stapelingsziekten.
De huidige enzymvervangingstherapie (vaak afgekort tot ERT: Enzyme Replacement Therapy) werkt voor veel patiënten behoorlijk goed: de achteruitgang wordt flink afgeremd. Voor een deel van de patiënten zelfs zó sterk dat ze bijna niet meer merken dat ze de ziekte hebben – behalve dan dat ze elke één of twee weken meerdere uren lang aan een infuus moeten. Wat de enzymvervangingstherapie helaas niet kan, is de hersenen bereiken: de zogenaamde bloedhersenbarrière houdt het medicijn tegen. De verwachting is, dat onze gentherapie dat wél kan en dus ook in de hersenen het verwoestende proces kan stopzetten. Patiënten met de meest ernstige vorm van Pompe en Hunter hebben namelijk ook problemen met de hersenen.
De enzymvervangingstherapie kost elk jaar veel geld, in principe levenslang. De nieuwe gentherapie kost ook veel geld, maar dat is een eenmalige uitgave. We verwachten dat op termijn die eenmalige kosten ongeveer even hoog zullen zijn als één tot twee jaar kosten van ERT voor een patiënt. Een enorme kostenbesparing dus.
Onderzoek en behandeling
Op de volgende sites staat uitgelegd waar we op dit moment zijn met ons onderzoek:
Op weg naar een klinische trial voor de ziekte van Pompe - Spierfonds
Het naar de markt brengen van de eerste behandeling van de innovatieve lentivirale gentherapie is het duurst. Voor de tweede therapie kun je al veel kennis, data en infrastructuur hergebruiken, waardoor dat ontwikkeltraject minder duur zal zijn en dat geldt nog meer voor de volgende therapieën. Daarom is het van groot belang dat de eerste therapie die we ontwikkelen niet alleen beter is voor de patiënt, maar ook zorgkosten bespaart: alleen dán kunnen we de financiële middelen bijeen brengen om het voor elkaar te krijgen.
Voor de behandeling van de ziekte van Pompe en het syndroom van Hunter worden nu al medicijnen gegeven: de zogenaamde enzymvervangingstherapie. Deze therapie is erg duur: honderdduizenden euro's per patiënt per jaar. Wij ontwikkelen onze lentivirale gentherapie met als doel om na een eenmalige behandeling deze dure enzym-vervangingstherapie helemaal of bijna helemaal overbodig te maken. Dat is een enorme besparing van zorgkosten.
Daarna kunnen we gaan werken aan het ontwikkelen van gentherapieën voor ziektes waarvoor nu nog geen behandeling bestaat. Het is belangrijk dat we dan al veel kennis, data en in infrastructuur hebben én besparingen hebben gerealiseerd, zodat we de kosten van die therapie nog weer lager kunnen houden.
Voor die ziektes dragen wij als maatschappij over de levensjaren van een patiënt verspreid vaak ook veel kosten ter ondersteuning van die patiënten, maar die kosten worden voor een groot deel vanuit andere potjes betaald dan het budget voor medicijnen en behandelingen.
Ook is er een medisch / wetenschappelijke reden: het Erasmus MC huisvest hét wereldwijde kenniscentrum van de ziekte van Pompe. Die kennis kunnen we erg goed gebruiken voor de ontwikkeling van de gentherapie voor de ziekte van Pompe. Ook alle patiënten van Nederland met het syndroom van Hunter worden via het Erasmus MC behandeld, waardoor dat voor ons een logische tweede ziekte is om een behandeling voor te ontwikkelen.
We zijn nu een klinische studie aan het voorbereiden. De precieze startdatum staat nog niet vast. Omdat deze lentivirale gentherapie in principe een eenmalige behandeling is, is onze hoop en verwachting dat patiënten die deelnemen aan de studie daarmee voor de rest van hun leven behandeld blijken te zijn. Maar uiteraard gaat een klinische studie altijd gepaard met een bepaalde onzekerheid. Een thearpie kan helemaal niet blijken aan te slaan of er kan bijvoorbeeld blijken dat (een deel van) de patiënten nog een vorm van enzymvervangingstherapie nodig heeft na de gentherapie, maar dan bijvoorbeeld minder vaak of een lagere dosering.
Lees meer op de Over ons pagina.
